Миелодиспластический синдром у детей. Клинические рекомендации.

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа гетерогенных клональных заболеваний, характеризующаяся наличием цитопении в периферической крови, дисплазии в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

Симптомы патологии

Клиническая картина заболевания зачастую нехарактерна. Для нарушения гемопоэза характерно долгое латентное течение. Панцитопения, или снижение концентрации клеток крови, во многих случаях является случайной находкой при прохождении пациентом диспансеризации. Проявления МДС зависят от степени выраженности нарушений синтеза клеток костным мозгом. Классические симптомы болезни:

  1. Общая слабость и плохая переносимость физических нагрузок.
  2. Появление одышки сначала во время активности, а позднее и в покое. Это обусловлено снижением концентрации эритроцитов, одна из функций которых заключается в переносе кислорода к тканям.
  3. Развитие головокружения и обморочные состояния. Обусловлены как общей слабостью и истощенностью организма, так и дыхательной недостаточностью.
  4. На более поздних стадиях у пациентов выявляется повышенный риск кровотечений. Формируются петехии, а также гематомы на месте незначительных травм.
  5. Когда происходит развитие панцитопении, снижается и иммунная защита. Это сопровождается постоянными вирусными заболеваниями, возникновением инфекционных поражений ротовой полости, гортани и легких. В самых тяжелых случаях процесс приобретает генерализованный характер и развивается сепсис.

Этиология миелодиспластического синдрома

Как и у большинства заболеваний крови, причина миелодиспластического синдрома не известна. Такой МДС называют первичным.

Предполагается несколькоступенчатое действие мутагенного фактора на стволовую клетку крови для появления нарушений в ее ДНК. Костный мозг начинает вырабатывать структурно и функционально аномальные клетки, которые постепенно вытесняют нормальные.

О вторичном миелодиспластическом синдроме говорят, когда известен повреждающий фактор – лечение цитостатическими препаратами, облучение, повторный контакт с химическими веществами (органические растворители, бензен, пестициды).

У МДС не была доказана роль инфекции  (как например, при лимфоме) или наследственности.

Приложение В. Информация для пациентов

Большинство классификаций в качестве прогностических факторов учитывают, прежде всего, недостаточность к/м кроветворения и относительное содержание бластных клеток.

Ранее предложенная система прогнозирования IPSS не позволяет прогнозировать заболевание у детей. Проанализированные данные по МДС у детей показали, что с плохой выживаемосью коррелирует двух-трехлинейная цитопения и уровень бластных клеток свыше 5% в к/м, в то время как цитогенетические аномалии имеют меньшую прогностическую значимость.

Прогрессия заболевания может происходить быстро, в случаи ее развития прогноз очень плохой. В связи с этим рекомендуется проведение ранней ТГСК.

Миелодиспластический синдром (МДС) – группа заболеваний, характеризующаяся нарушением миелоидной линии кроветворения. Заболевание более характерно для лиц старше 60 лет, у детей частота встречаемости 1,8 на 1 млн детей.

В большинстве случаев МДС возникает без какой-либо причины, однако, вероятность его развития повышена у людей с определенными генетическими аномалиями (напр., синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз и др.).

Как правило, основные жалобы связаны с развитием анемического синдрома – слабость, утомляемость, бледность кожных покровов и слизистых, одышка, головокружения – не поддающимся обычному лечению препаратами железа и витаминами. В ряде случаев жалобы могут отсутствовать, и проблемы обнаруживаются в ходе обычного медицинского осмотра.

Поскольку диагноз «МДС» является диагнозом исключения (с большим рядом врожденных патологий и иммунодефицитных состояний), для его точного установления необходимо обязательное проведение следующих исследований:

  • Общий клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества клеток, их форм и размеров;

  • Биохимический анализ крови и коагулограмма (свертываемость крови);

  • Определение группы крови, резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов;

  • Трепанобиопсия (специальной иглой извлекается небольшой «столбик» костной ткани вместе с костным мозгом) с целью анализа «архитектоники» костного мозга, выявления изменений во всех ростках кроветворения и определения числа бластных клеток;

  • Цитохимическое, цитогенетическое, молекулярно-генетическое, морфологическое исследование костного мозга, позволяющие выявить аномалии хромосом, мутации генов, что необходимо для проведения дифференциальной диагностики многих врожденных и приобретенных заболеваний;

  • Иммунологические исследования периферической крови с определением уровня сывороточных иммуноглобулинов – проводится с целью выявления патологий клеточного звена иммунитета;

  • HLA-типирование пациентов и родственников – поиск донора гемопоэтических стволовых клеток, оптимально соответствующего реципиенту (больному), является одним из основных условий успешности лечения МДС у детей.

  • Проба Кумбса;

  • ДЭБ-тест;

  • Электрофорез гемоглобина

Читайте также:  Сидеробластные анемии: причины, симптомы, лечение

Последние три исследования проводятся с целью исключения аутоиммунных гемолитических анемий, врожденных иммунодефицитных состояний и иных форм недостаточности костного мозга.

Обязательными являются проведение УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, Рентгенограмма органов грудной клетки (при выявлении патологических изменений – Компьютерная томография органов грудной клетки), ЭКГ (при выявлении изменений – ЭХО-КГ).

Единственным методом, позволяющим полностью излечить пациента, является аллогенная трансплантация костного мозга. Химиотерапия с использованием обычных цитостатиков малоэффективна и не приводит к долговременной ремиссии. Ряду пациентов требуется проведение заместительной терапии компонентами крови (эритроцитами, тромбоцитами), терапии факторами роста (стимулируют кроветворение), антибактерильной и противогрибковой терапии (при наличии инфекционных очагов).

Причины и классификация миелодиспластического синдрома

Классификация миелодиспластического синдрома [1,6,18-20]:  Рефрактерная анемия. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами. МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром).

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания. А. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Б. Хронический миеломоноцитарный лейкоз. В. Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный.  Синдром Дауна. А. Транзиторное нарушение миелопоэза. Б. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.  МДС sui generis (своеобразный). А. Рефрактерная цитопения (менее5% бластов в костном мозге). Б. Рефрактерная анемия с избытком бластов (5-20% бластов).

С учетом причин развития различают два типа миелодиспластического синдрома: первичный (идиопатический) и вторичный. Идиопатический вариант выявляется в 80-90% случаев, диагностируется преимущественно у пациентов старше 60 лет. Причины возникновения установить не удается. В числе факторов риска первичного миелодиспластического синдрома – курение, повышенный уровень радиации при выполнении профессиональных обязанностей или проживании в неблагоприятной экологической зоне, частый контакт с бензином, пестицидами и органическими растворителям, некоторые наследственные и врожденные заболевания (нейрофиброматоз, анемия Фанкони, синдром Дауна).

Вторичный вариант миелодиспластического синдрома наблюдается в 10-20% случаев, может возникать в любом возрасте. Причиной развития становится химиотерапия или радиотерапия по поводу какого-то онкологического заболевания. В число лекарственных средств с доказанной способностью вызывать миелодиспластический синдром включают циклофосфан, подофиллотоксины, антрациклины (доксорубицин) и ингибиторы топоизомеразы (иринотекан, топотекан). Вторичный вариант отличается более высокой резистентностью к лечению, более высоким риском развития острого лейкоза и более неблагоприятным прогнозом.

В современной редакции классификации ВОЗ различают следующие типы миелодиспластического синдрома:

  • Рефрактерная анемия. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют либо единичные. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
  • Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
  • Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бласты отсутствуют либо единичные, выявляются панцитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге диспластические изменения менее 10% клеток в 1 миелоидной клеточной линии, бластов менее 5%, телец Ауэра нет.
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов-1. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бластов более 5%, цитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 5-9%, телец Ауэра нет.
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов-2. В анализе крови увеличение количества моноцитов, цитопения, бластов 5-19%, могут выявляться тельца Ауэра. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 10-19%, обнаруживаются тельца Ауэра.
  • Неклассифицируемый миелодиспластический синдром. В анализе крови цитопения, бласты отсутствуют либо единичные, тельца Ауэра отсутствуют. В костном мозге дисплазия одного мегакариоцитарного либо гранулоцитарного ростка, бластов более 5%, тельца Ауэра отсутствуют.
  • Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5q. В анализе крови анемия, бластов более 5%, возможен тромбоцитоз. В костном мозге более 5% бластов, тельца Ауэра отсутствуют, изолированная делеция 5q.

Цитогенетические нарушения

Повторяющиеся хромосомные аномалии при MDS

При диагностике хромосомные аномалии обнаруживаются у 40—70 % пациентов с первичным MDS и у 95 % пациентов, MDS которых связан с терапией (вторичный).

К наиболее часто встречающимся при MDS цитогенетическим аномалиям относятся del(5q), −7 и +8.[6]

Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от цитогенетических аномалий
Группа риска Кариотип (22 группы) Средняя выживаемость (мес) Время, к которому 25 % пациентов развили ОМЛ
Благоприятная 5q−, 12p−, 20q−, +21, −Y, 11q−, t(11(q23)), норма; любые 2 аномалии, включающие 5q− 51 71,9
Промежуточная-1 +1q, аномалии 3q21/q26, +8, t(7q), +19, −21, любая др. одиночная поломка; любые двойные аномалии, не затрагивающие хр. 5q и 7 29 16
Промежуточная-2 −X, −7 или 7q−, любые двойные аномалии с −7 или 7q−, комплекс из 3 аномалий 15,6 6
Неблагоприятная Более 3 аномалий 5,9 2,8

Лечение

Лечение заболевания — длительный процесс. В терапии заболевания используют следующие методы и средства:

  • Симптоматическое лечение. Инфузии эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы. Дают возможность восполнить дефицит форменных элементов. При необходимости частого проведения процедуры показано дополнительное применение Десферала с целью профилактики гемосидероза.
  • Антибактериальная терапия. Показана при развитии осложнений в результате инфицирования организма бактериальной микрофлорой. В этом случае применяют антибиотики широкого спектра действия.
  • Препараты для активизации дифференцирования клеток — ретиноиды. К ним относятся Весаноид, Холекальциферол и др.
  • Факторы роста. Используют для стимуляции образования клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов, а также эритропоэтина и препаратов интерлейкина-3.
  • Иммунотерапия. Эффективна при гипоклеточном миелодиспластическом синдроме. Химиотерапия позволяет нормализовать показатели крови и даже достичь ремиссии. Коррекция дозы осуществляется регулярно, по результатам биохимических показателей крови. К ним относятся креатинин, мочевина, печеночные ферменты. Схема лечения рассчитана не менее чем на 6 месяцев.
Лечение

Важная информация: Как лечится болезнь талассемия и какие симптомы заболевания у взрослых и детей

При развитии заболевания у детей или пациентов молодого возраста показано проведение трансплантации костного мозга. Только этот метод дает возможность достичь стойкой ремиссии и не допустить рецидива заболевания.

Лечение и прогноз при миелодиспластическом синдроме

Тактика лечения определяется выраженностью клинической симптоматики и лабораторных изменений. При отсутствии явных признаков анемии, геморрагического синдрома и инфекционных осложнений осуществляется наблюдение. При миелодиспластическом синдроме с выраженной анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, а также при высоком риске возникновения острого лейкоза назначают сопроводительную терапию, химиотерапию и иммуносупрессивную терапию. При необходимости осуществляют пересадку костного мозга.

Сопроводительная терапия является самым распространенным методом лечения миелодиспластического синдрома. Предусматривает внутривенные инфузии компонентов крови. При длительном применении может провоцировать повышение уровня железа, влекущее за собой нарушения деятельности жизненно важных органов, поэтому переливания гемокомпонентов производят при одновременном приеме хелаторов (лекарственных средств, связывающих железо и способствующих его выведению).

Иммуносупрессоры эффективны при лечении миелодиспластического синдрома с отсутствием хромосомных аномалий, наличием гена HLA-DR15 и гипоклеточном костном мозге. Химиотерапию применяют при невозможности трансплантации костного мозга. Высокие дозы препаратов используют при трансформации миелодиспластического синдрома в острый лейкоз, а также при рефрактерных анемиях с избытком бластов при нормоклеточном и гиперклеточном костном мозге, низкие – при невозможности пересадки костного мозга. Наряду с перечисленными средствами пациентам назначают гипометилирующие средства (азацитидин). Наиболее надежным способом достижения полноценной длительной ремиссии является трансплантация костного мозга.

Прогноз зависит от типа миелодиспластического синдрома, количества хромосомных аномалий, необходимости в регулярных переливаниях компонентов крови, выраженности клинических проявлений и наличия осложнений. Различают 5 групп риска. Средняя выживаемость больных миелодиспластическим синдромом, входящих в группу с самым низким уровнем риска, составляет более 11 лет; с самым высоким – около 8 месяцев. Вероятность отторжения костного мозга после трансплантации – около 10%.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Миелодиспластические синдромы (МДС) – разнородная группа хронических заболеваний крови, при которых происходит нарушение созревания клеток крови, с возможным переходом в лейкоз.

Основными особенностями МДС являются:

  • цитопения (снижение клеток крови – эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) в периферической крови;
  • качественные изменения всех ростков кроветворения;
  • высокий риск перехода в острый лейкоз.

Ранее МДС имел различные названия (малопроцентный острый лейкоз, предлейкоз, тлеющая лейкемия и др.).

Заболеваемость МДС составляет 3-5 случаев на 100 тысяч населения в год. Более 85% пациентов старше 60 лет, причем риск развития заболевания с возрастом увеличивается. В 2/3 случаев МДС носит вторичный характер и развивается на фоне других заболеваний крови (множественная миелома, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз) и после цитостатической терапии при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите.

Причина заболевания окончательно не выяснена, определенную роль играют ионизирующее излучение, прием цитостатические препараты, производные бензола.

Признаки заболевания:

  • одышка, затрудненное дыхание
  • слабость, чувство усталости
  • появление “синячков” и кровоизлияний на коже, носовые и десневые кровотечения
  • лихорадка, частые инфекции

ДИАГНОСТИКА

Клинический анализ крови позволяет выявить анемию (малокровие), которая является самым частым симптомом МДС и обнаруживается в 85-90% случаев, лейкопению (снижение числа лейкоцитов), выявляемую у 50% больных и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов), проводящую к кровотечениям.

Мазок периферической крови выявляет количественные и качественные изменения клеток крови их тип, форму и размеры, что является важным критерием в диагностике МДС .

Читайте также:  Описание и особенности хронического лимфоцитарного лейкоза

Цитогенетический анализ позволяет определить изменения в хромосомном аппарате клеток крови и является ключевым методом диагностики и определения прогноза заболевания.

Аспирация (пункция костного мозга) и биопсия (трепанобиопсия) костного мозга – получение небольшого количества (0,2-0,5 мл) аспирата костного мозга и небольшого фрагмент кости. Процедура абсолютно безопасна и выполняется под местной анестезии в течение 2-5 мин. Может также проводиться амбулаторно. Исследования материала биопсий позволяют выявить изменения в костном мозге характерные для МДС.

У 20% пациентов можно выявить увеличение размеров селезенки, печени.

Диагноз МДС основывается исключительно на морфологической диагностике – обнаружении качественных и количественных нарушений кроветворения в одном или нескольких ростках гемопоэза (дизэритропоэз, дизгрануломоноцитопоэз, дизмегакариоцитопоэз), данных цитогенетических исследований.

Выбор лечения определяется вариантом заболевания, прогнозом а также наличием сопутствующих заболеваний, которые могут существенно повлиять на терапию.

Основная цель лечения – получение ремиссии и сохранение качества жизни пациентов.

Виды лечения:

  • Химиотерапия (цитозар, дакоген, мельфалан и др.)
  • Трансплантация костного мозга
  • Иммуносупрессивная терапия ( антитимоцитарный глобулин и др.)
  • Ингибиторы естественной гибели клеток костного мозга (сандиммун, весаноид)
  • Ингибиторы ангиогенеза (развития кровеносных сосудов) (талидамид, ревлимид и др.)
  • Комбинации указанных методов

При благоприятном прогнозе и минимальных проявлениях заболевания можно ограничиться наблюдением за больным, пока показатели крови и костного мозга остаются стабильными.

При выраженном малокровии (анемии) показано переливание эритроцитарной массы, а при повышенной кровоточивости переливание тромбомассы. В ряде случаев возможно применение ростовых факторов (колониестимулирующие факторы).

Единственным методом лечения, позволяющим существенно увеличить продолжительность жизни больных МДС, является аллогенная трансплантация костного мозга/периферических стволовых клеток, Однако применение аллогенной трансплантации не всегда возможно в связи с пожилым возрастом большинства больных и отсутствием идентичного родственного донора.

До настоящего времени результаты лечения больных МДС остаются неудовлетворительными, в связи с этим не существует общепринятых стандартов лечения, а определены лишь общие подходы к терапии для разных групп больных при разных вариантах заболевания. Поэтому сохранение качества жизни пациентов с МДС в большинстве случаев, выходит на первый план при проведении лечения.

Методы лечения

Клинические рекомендации при миелодиспластическом синдроме зависят от типа заболевания, его причины и состояния пациента на момент постановки диагноза. Тактика борьбы с недугом определяется врачом. Основной задачей является облегчение состояния человека. Поскольку классическим проявлением проблемы считается угнетение работы костного мозга, применяются средства для его стимуляции. Например, «Эритропоэтин» относится к препаратам, усиливающим кроветворение. Это способствует устранению анемии и связанных с ней гипоксических явлений. В числе рекомендаций при борьбе с МДС и такой медикамент, как «Ревлимид», который является эффективным иммуностимулятором. Он провоцирует активное производство иммунных клеток, что улучшает дальнейший прогноз заболевания.

Лечение миелодиспластического синдрома предполагает также борьбу с секундарной микрофлорой. Поскольку при панцитопении защитные силы организма ослабевают, оправдано использование антибиотиков широкого спектра действия. Это позволяет профилактировать сепсис.

Чтобы повысить содержание форменных элементов крови, применяется заместительная терапия. Она значительно улучшает лабораторные показатели и состояние пациента за короткий срок. Уменьшаются проявления малокровия или панцитопении. Переливание крови оправдано в наиболее тяжелых случаях, когда добиться выраженного эффекта при применении стимуляторов гемопоэза не удается.

На сегодняшний день методом выбора в борьбе с МДС является трансплантация стволовых клеток. Она позволяет восстановить нормальную работу костного мозга и значительно улучшает состояние пациентов. Основную проблему при этом составляет поиск доноров.

Миелодиспластический синдром: прогноз болезни

Прогностические данные при миелодиспластическом синдроме напрямую будут обуславливаться типом патологии, возрастом больного и его сопутствующими болезнями.

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа разнородных онкологических (клональных) заболеваний, которая характеризуется нарушением воспроизведения одного или нескольких типов клеток крови. Воспроизводящий клетки крови костный мозг при миелодиспластическом синдроме не производит клетки крови в нужном количестве, поэтому у больных возникает анемия, кровоточивость, усталость, одышка или сердечная недостаточность, возрастает риск инфекций.

МКБ-10 D46
МКБ-9 238.7
МКБ-О 9980/0-M9989/3
DiseasesDB 8604
MedlinePlus 8604
eMedicine med/2695 ped/1527
MeSH D009190

Входящие в данную группу заболевания отличаются по распространенности, симптоматике, вероятности и предполагаемым срокам трансформации в лейкоз.